ТЕМОДАЛ® лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения ТЕМОДАЛ® (TEMODAL®)

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: ЛП 000847-260615
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА: Темодал®
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ: темозоломид (temozolomide)
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

СОСТАВ
Активное вещество: темозоломид 100 мг
Вспомогательные вещества: маннитол 600,0 мг, треонин 160,0 мг, полисорбат 80 120,0 мг, натрия цитрата дигидрат 235,2 мг, хлористоводородная кислота концентрированная 160,0 мг.

ОПИСАНИЕ
Лиофилизированный порошок белого с розоватым оттенком цвета, не содержащий механических включений

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.

КОД АТХ: L01АХ03

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТА

Фармакодинамика
Темозоломид — это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, возникающие при этом цитотоксические повреждения включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика
Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%). Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 часа приблизительно 5% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.
Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или употребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC (площадь под кривой концентрация — время) выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

— впервые выявленная мультиформная глиобластома — комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;
— злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
— распространенная метастазирующая злокачественная меланома — в качестве терапевтического средства первого ряда.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

— повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК);
— выраженная миелосупрессия;
— беременность;
— период грудного вскармливания;
— детский возраст — до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

— пожилой возраст (старше 70 лет)
— нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Применение препарата Темодал® противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Впервые выявленная мультиформная глиобластома
Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темодал® применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5×10^9 /л), число тромбоцитов — не ниже 100000/мкл (100×10^9/л), общий критерий токсичности (СТС) — не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал® во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал® при комбинированном лечении с лучевой терапией

*Возобновление приема препарата Темодал® возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5×10^9/л), число тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100×10^9/л), общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов. Цикл 1: препарат Темодал® назначается в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении. Цикл 2: доза препарата Темодал® может быть увеличена до 200 мг/м² в день при условии, что в 1 цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл (1,5×10^9/л), а число тромбоцитов — не ниже 100000/мкл (100×10^9/л). Если в цикле 2 доза препарата Темодал® не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темодал® осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Темодал®) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темодал® следует проводить, руководствуясь таблицей 3.
Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темодал® при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал® при адъювантной терапии

* Препарат Темодал® следует отменить, если требуется снижение дозы до 2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)
Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, препарат Темодал® назначается в дозе 200 мг/м² один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150мг/м² один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5×10^9/л), а число тромбоцитов не ниже 100000/мкл (Рекомендации по модификации дозы препарата Темодал® при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы
У пациентов, применяющих препарат Темодал®, может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к фатальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темодал® и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Начинать лечение препаратом Темодал® можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл (≥1,5×10^9/л) и тромбоцитов ≥100000/мкл (≥100×10^9/л). Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее — еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл (1,5×10^9/л), а число тромбоцитов не превысит 100000/мкл (100×10^9/л). При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл (1,0×10^9/л) или тромбоцитов ниже 50000/мкл (50×10^9/л) в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м²).
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темодал® следует прекратить.

Приготовление раствора для инфузий
Приготовление раствора для инфузий должно проводиться в строго асептических условиях.
Для растворения препарата во флакон добавляют 41 мл воды для инъекций. Растворение проводят путём вращения флаконов, не допуская встряхивания. Концентрация полученного раствора составляет 2,5 мг/мл темозоломида. Флаконы с раствором, содержащим видимые механические включения, использовать нельзя. Восстановленный раствор следует использовать в течение 14 часов, включая время инфузии.
Рассчитывают объем раствора, необходимый для введения. В асептических условиях из каждого флакона перемещают до 40 мл раствора в пустую емкость для инфузий вместимостью 250 мл.
Раствор необходимо вводить внутривенно в течение 90 минут.
Раствор допускается вводить в одной инфузионной системе с раствором натрия хлорида 0,9 %. Препарат несовместим с растворами декстрозы. Так как исследования совместимости темозоломида, лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, с другими внутривенными препаратами или вспомогательными веществами не проводились, не следует проводить их одновременную совместную инфузию, используя одну систему.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)
Ниже указаны нежелательные явления, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний. Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100).
При комбинированной фазе лечения (с лучевой терапией)
Большинство нежелательных явлений обусловлены лучевой терапией и не связаны с приёмом препарата.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: кандидоз полости рта, простой герпес, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Нечасто: анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны эндокринной системы
Нечасто: кушингоид.
Со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: анорексия.
Часто: гипергликемия, снижение массы тела.
Нечасто: гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела.
Со стороны психики
Часто: беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница.
Нечасто: ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации.
Со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: судороги, спутанность сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, ухудшение памяти, нарушение концентрации, нейропатия, парестезии, расстройство речи, тремор.
Нечасто: эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, нарушение восприятия, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения
Часто: нечеткость зрения.
Нечасто: гемианопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, ограничение полей зрения, боль в глазах.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто: ухудшение слуха.
Нечасто: средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ушах.
Со стороны сердца
Нечасто: ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудов
Часто: кровоизлияния, отеки, в т.ч. отеки ног.
Нечасто: мозговое кровоизлияние, повышение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: одышка, кашель.
Нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: запор, тошнота, рвота.
Часто: стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: сыпь, алопеция.
Часто: дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи.
Нечасто: эксфолиация, реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: мышечная слабость, артралгия.
Нечасто: миопатия, боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: частое мочеиспускание, недержание мочи.
Со стороны половых органов и молочной (грудной) железы
Нечасто: импотенция.
Обилие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: усталость.
Часто: аллергическая реакция, лихорадка, лучевое поражение, отёк лица, болевой синдром, извращение вкуса.
Нечасто: астения, покраснение, приливы, ухудшение состояния, озноб, изменение цвета языка, извращение обоняния, жажда.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Нечасто: повышение активности ферментов печени, гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы (АСТ).
При адъювантной фазе лечения
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция.
Нечасто: герпес простой, герпес опоясывающий, гриппоподобные симптомы.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения.
Нечасто: лимфопения, петехии.
Со стороны эндокринной системы
Нечасто: кушингоид.
Со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: анорексия.
Часто: снижение массы тела.
Нечасто: гипергликемия, повышение массы тела.
Со стороны психики
Часто: беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница.
Нечасто: галлюцинации, амнезия.
Со стороны нервной системы
Очень часто: судороги, головная боль.
Часто: гемипарез, афазия, нарушение
равновесия, сонливость, угнетение сознания, головокружение, ухудшение памяти, нарушение концентрации, дисфазия, неуточненные неврологические расстройства, нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, расстройство речи, тремор.
Нечасто: гемиплегия, атаксия, снижение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные нарушения.
Со стороны органа зрения
Часто: ограничение полей зрения, нечеткость зрения, диплопия.
Нечасто: снижение остроты зрения, боль в глазах, сухость глаз.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто: ухудшение слуха, звон в ушах.
Нечасто: глухота, вертиго, боль в ушах.
Со стороны сосудов
Часто: кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отеки ног.
Нечасто: легочная эмболия, отёк, периферический отёк.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: одышка, кашель.
Нечасто: пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: запор, тошнота, рвота.
Часто: стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость слизистых оболочек полости рта.
Нечасто: вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечное расстройство (неуточненное), гастроэнтерит, геморрой.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: сыпь, алопеция.
Часто: сухость кожи, зуд кожи.
Нечасто: эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия.
Нечасто: миопатия, боль в спине.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: недержание мочи.
Нечасто: дизурия.
Со стороны половых органов и (грудной) железы
Нечасто: вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боли в грудных железах.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: усталость.
Часто: аллергическая реакция, лихорадка, лучевое поражение, болевой синдром, извращение вкуса.
Нечасто: астения, отёк лица, боль, ухудшение состояния, озноб, нарушения со стороны зубов, извращение вкуса.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: увеличение активности аланинаминотрансферазы.
Лабораторные показатели
Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим нежелательным явлением. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8 % случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, в 14 % случаев.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые)
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темодал®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (< 1/1000), очень редко (< 1/10 000).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Редко: инфекции, вызванные условно-патогенной флорой, включая пневмоцистную пневмонию.
Со стороны системы кроветворения
Очень часто: нейтропения или лимфопения (3-4 степени), тромбоцитопения (3-4 степени).
Нечасто: панцитопения, анемия (3-4 степени), лейкопения. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопения и нейтропении 3 или 4 степени у 19 % и 17% соответственно — при глиоме, и у 20 % и 22 % соответственно — при меланоме. Госпитализация пациента и/или отмена препарата Темодал® при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3 % и 1,3 % — при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено. Тромбоцитопения может увеличить риск кровотечений, а нейтропения или лейкопения могут увеличить риск инфекций.
Со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: анорексия.
Часто: снижение массы тела.
Со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: сонливость, головокружение, парестезия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: одышка.
Со стороны системы пищеварения
Очень часто: тошнота, рвота, запор.
Часто: диарея, боль в животе, диспепсия. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты — 4%.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Часто: сыпь, зуд, алопеция.
Очень редко: мультиформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: усталость.
Часто: лихорадка, астения, озноб, недомогание, боль, извращение вкуса.
Очень редко: аллергические реакции, включая анафилактический шок, ангионевротический отек.
Темодал® в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий обеспечивает эквивалентные дозы и действие как темозоломида, так и его активного метаболита МТИК (монометилтриазеноимидазола карбоксамид), аналогичные таковым при приеме препарата Темодал® в форме капсул. Следующие нежелательные явления, вероятно связанные с применением препарата Темодал®, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, зарегистрированы в двух исследованиях (n = 35) и не представлены в исследованиях с приемом препарата Темодал® в форме капсул: в месте инфузии — боль, раздражение, зуд, ощущение тепла, отек, эритемы, а также гематомы.

Пострегистрационные данные
В пострегистрационный период очень редко сообщалось о случаях мультиформной эритемы, токсического эпидермального некролиза, синдроме Стивенса-Джонсона и аллергических реакциях, включая анафилаксию. Также были получены сообщения о случаях гепатотоксичности, включая увеличение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко при лечении препаратом Темодал® отмечалась печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом (см. раздел «Особые указания»).
В редких случаях сообщалось об оппортунистических инфекциях, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, и случаи реактивации цитомегаловируса и гепатита В. Очень редко сообщалось о случаях развития интерстициального пневмонита/пневмонита и фиброза легких. Также, очень редко наблюдали миелодисплатический синдром, метастатические злокачественные новообразования, включая миелолейкоз. Сообщалось о случаях длительной панцитопении, результатом которой могла быть апластическая анемия, которая в единичных случаях приводила к смертельному исходу. Также отмечали случаи развития несахарного диабета.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Использование препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза на цикл) было оценено клинически у пациентов. Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено — при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.
Лечение. Антидот к препарату Темодал® не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости — симптоматическая терапия

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение препарата Темодал® совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темодал®, следует проявлять повышенную осторожность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии у всех пациентов, получающих препарат Темодал®, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Противорвотная терапия
Тошнота и рвота часто связаны с приемом препарата Темодал®, в связи с чем рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы.
Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, у которых наблюдались тяжелая (класс 3 или 4) рвота в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.
Влияние на функцию почек
Функция почек, определяемая по величине клиренса креатинина, не влияла на клиренс препарата Темодал®.
Влияние на функцию печени
Нет данных о влиянии препарата Темодал® на параметры функции печени, такие как сывороточный альбумин, общий белок, а также показатели функции печени такие как щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (ACT) и билирубин.
Фармакокинетические показатели препарата Темодал® у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или средней степени тяжести (класс I-II Чайлд-Пью), сопоставимы.
Фармакокинетические показатели у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно изучены. Данные фармакокинетики темозоломида показали, что снижение дозы препарата у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется.
Очень редко при лечении препаратом Темодал® отмечалась печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом. В связи с этим необходимо проводить контроль функции печени перед началом лечения препаратом Темодал®. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности со смертельным исходом. На 42 день лечения (в середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата Темодал®.
Дети
Нет клинических данных по применению препарата Темодал® у детей младшие 3 лет.
Пациенты пожилого возраста
В клинических исследованиях у пожилых пациентов (старше 70 лет) наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопения по сравнению с более молодыми пациентами.
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темодал® и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Темодал® пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.
При попадании содержимого флакона на кожу или слизистые их необходимо промыть большим количеством воды.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Таким образом, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении потенциально опасных видов деятельности„требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

ФОРМА ВЫПУСКА
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, эквивалентный 100 мг действующего вещества, во флакон из бесцветного стекла типа I (Евр. Фарм.) вместимостью 100 мл, укупоренный резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком с пластиковой отщелкивающейся крышечкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
При температуре от 2 до 8°С, Не замораживать
Хранить в недоступном для детей месте

СРОК ГОДНОСТИ
4 года
Не использовать препарат по истечении срока годности

УСЛОВИЯ ОТПУСКА
По рецепту

ЮРИДИЧЕСКОЕ ЛИЦО, НА ИМЯ КОТОРОГО ВЫДАНО РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ
Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
Произведено:
Бакстер Онкология ГмбХ, Германия
Baxter Oncology GmbH, Kamtstrsse 2, На11е/Westfаlen, 33790, Germany

Выпускающий контроль качества:
Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия
Schering-Plough Labo N.V., Industriepark 30, В-2220 Heist-ор-den-Berg, Belguim

ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ НАПРАВЛЯТЬ ПО АДРЕСУ:
ООО «МСД Фармасьютикалс»
Павловская ул., д. 7, стр. 1
г. Москва, Россия, 115093
тел. (495) 916-71-00
факс (495) 916-70-94