ЭТОПОЗИД-ЭБЕВЕ® концентрат для приготовления раствора для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ЭТОПОЗИД-ЭБЕВЕ® (ETOPOSIDE-EBEWE)

Регистрационный номер: П N015174/01-270415
Торговое название препарата: Этопозид-Эбеве®.
Международное непатентованное название: этопозид (etoposide).
Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав
1 мл концентрата содержит: действующее вещество: этопозид 20,0 мг; вспомогательные вещества: бензиновый спирт — 20,0 мг, лимонная кислота безводная — 2,0 мг, этанол 96,7 % — 260,6 мг, макроголь 300 — 648,0 мг, полисорбат 80 — 80,0 мг.

ОПИСАНИЕ
Прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство растительного происхождения.
Код ATX: L01CB01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II (фермент, раскручивающий ДНК). Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Гибель клеток зависит от концентрации этопозида и длительности его воздействия. Этопозид обладает фазоспецифичным эффектом с остановкой клеточного цикла в S-фазе и в начале G2-фазы, при этом он отличается от других известных препаратов подофиллотоксина, поскольку не вызывает накопления клеток в метафазе, но предотвращает митоз или вызывает гибель клеток, готовящихся к митозу. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе. Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и репарации ДНК.
Фармакокинетика
После внутривенного введения значения максимальной концентрации этопозида в плазме крови и кривая «концентрация-время» линейно зависят от дозы.
Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, печени, селезенке, почках, миометрии, тканях мозга. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 14,3 % от концентрации в плазме крови. Было показано, что концентрация этопозида в здоровой ткани легких выше, чем в легочных метастазах, а ее значения, достигаемые в первичных опухолях миометрия сходны с таковыми в здоровой ткани миометрия. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. В начале применения объем распределения этопозида составляет 27,8 л, а при последующих введениях — 18,4-25,2 л. 97 % этопозида связывается с белками плазмы крови.
Этопозид активно метаболизируется в организме. Выведение этопозида осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени период полувыведения (Т1/2) в начальной фазе в среднем составляет 0,5-3 ч, период полувыведения в конечной фазе — 8±4 ч.
У детей с нормальной функцией печени и почек Т1/2 в среднем составляет 0,6-1,4 ч в начальной фазе и 3,0-5,8 ч в конечной фазе.
Плазменный клиренс составляет 47,1-50,7 мл/мин, почечный клиренс составляет около 1/3 от плазменного клиренса (13,5-16,3 мл/мин). Приблизительно 40-60 % дозы этопозида выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов в течение 48-72 ч; менее 2-16 % — через кишечник в течение 72 ч.
У пациентов с нарушением функции печени и/или почек замедляется плазменный клиренс этопозида.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Основными показаниями к применению Этопозида-Эбеве являются герминогенные опухоли яичка и яичников, рак легкого.
Имеются сообщения об эффективности Этопозида-Эбеве при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам препарата;
• выраженная миелосупрессия (число нейтрофилов ниже 1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов ниже 100000 клеток/мкл);
• выраженные нарушения функции печени и почек;
• острые инфекции;
• вакцинация живыми вакцинами, в т.ч. вакциной желтой лихорадки;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст до 3 лет.

С осторожностью применяют у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести; алкоголизмом; эпилепсией; заболеваниями головного мозга; детей старше 3 лет и подростков до 18 лет (в связи с наличием этанола в составе препарата), пациентов пожилого возраста.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Контролируемых исследований применения этопозида у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты этопозида. Поэтому беременным женщинам не следует назначать Этопозид-Эбеве®. Неизвестно, проникает ли этопозид в грудное молоко, поэтому применение препарата в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано или во избежание токсического действия препарата Этопозид-Эбеве® на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Внутривенно.
Препарат Этопозид-Эбеве® может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбирается индивидуально (при комбинированной терапии при выборе дозы препарата Этопозид-Эбеве® следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).
Приготовление раствора для внутривенного введения
Перед внутривенным введением, препарат Этопозид-Эбеве® разбавляют 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы до конечной концентрации 0,2-0,4 мг/мл. Не допускать контакта с буферными водными растворами с рН выше 8, поскольку возможно образование нерастворимого осадка. Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенные частицы. Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители.
Нельзя применять препарат неразбавленным!
Препарат Этопозид-Эбеве® вводится путем внутривенной инфузии в течение 30-60 мин.
Взрослые и дети старше 3 лет
Препарат Этопозид-Эбеве® применяют в дозе 50-100 мг/м² в сутки в течение 5 последовательных дней. Повторение цикла не ранее, чем через 3-4 недели. Или, препарат Этопозид-Эбеве® применяют по 120-150 мг/м2 на 1, 3 и 5 день.
Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.
Рекомендации по коррекции дозы этопозида
Дозу этопозида следует корригировать с учетом миелосупрессивного действия других препаратов, применяющихся в комбинации, или с учетом эффектов предварительной лучевой терапии/химиотерапии, которые могут снизить резерв костного мозга. При гематологических нарушениях (число нейтрофилов <1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов <100000 клеток/мкл), за исключением миелосупрессии, вызванной онкологическим заболеванием, проведение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.
Пожилые пациенты
Коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (при клиренсе креатинина (КК) 15-50 мл/минуту), но с сохранной функцией печени дозу препарата Этопозид-Эбеве® рекомендуется снижать на 25 %. При КК менее 15 мл/мин применение этопозида противопоказано (в связи с отсутствием клинических данных).
Пациенты с нарушением функции печени
В настоящее время недостаточно данных для выработки рекомендаций по коррекции доз для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени не следует применять препарат Этопозид-Эбеве®.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (BOЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (невозможно посчитать по имеющимся данным).
Со стороны системы крови и лимфатической системы
очень часто: миелосупрессия (с возможным развитием летального исхода), лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия.
Максимальное снижение числа гранулоцитов и тромбоцитов (надир) обычно наблюдается на 10-14 день после внутривенного введения препарата. Восстановление показателей периферической крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы.
Со стороны нервной системы
часто: головокружение;
нечасто: периферическая нейропатия;
редко: судороги, воспаление зрительного нерва, преходящая корковая слепота, нейротоксичность (в т.ч. сонливость, повышенная утомляемость, угнетение сознания), гиперкинезия, акинезия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
часто: у 1-2 % пациентов отмечается временное снижение артериального давления (АД) вследствие быстрого внутривенного введения препарата, не связанное с кардиотоксичностью и изменениями на электрокардиограмме, которое восстанавливается при прекращении введения препарата и введении жидкости или другой поддерживающей терапии. Возобновление инфузии рекомендуется на более низкой скорости. Нарушение ритма сердца (аритмия), инфаркт миокарда;
редко: повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу, флебит.
Со стороны дыхательной системы
редко: кашель, бронхоспазм, ларингоспазм, цианоз, апноэ, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, пневмония.
Со стороны пищеварительной системы
очень часто: тошнота, рвота возникают примерно у 30-40 % пациентов, носят умеренный характер и обычно не требуют отмены препарата (для контроля этих побочных эффектов рекомендуется применять противорвотные препараты), анорексия, боль в области живота;
часто: мукозит (в т.ч. стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта), эзофагит (воспаление слизистой оболочки пищевода)), диарея;
редко: дисфагия (затруднение глотания), дисгевзия (извращение вкуса), запор, гепатотоксичность, повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, нарушение функции печени.
Со стороны мочеполовой системы
очень редко: нарушение функции почек, гипоменорея, аменорея, ановуляторный менструальный цикл, снижение фертильности.
Со стороны кожи и кожных придатков
очень часто: обратимая алопеция (возникает в 66 % случаев), иногда полное облысение, пигментация кожи;
часто: сыпь, кожный зуд, крапивница, отек лица, языка, повышенное потоотделение;
редко: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), рецидив лучевого дерматита.
Аллергические реакции
часто: анафилактические реакции (озноб, «приливы» крови к лицу, тахикардия, диспноэ, бронхоспазм, снижение АД), с возможным развитием летального исхода. Эти реакции обычно проявляются во время или сразу после введения этопозида. Необходимо немедленно прекратить инфузию препарата, начать проведение противошоковой и симптоматической терапии (введение глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов).
Нарушения в месте введения
часто: экстравазация (включая местное токсическое действие на мягкие ткани, отек, боль, целлюлит (воспаление подкожно-жировой клетчатки), некроз окружающих тканей), флебит.
Прочие
часто: острый лейкоз.
редко: лихорадка, сепсис, метаболический ацидоз, гиперурикемия;
очень редко: синдром распада опухоли (иногда приводящий к летальному исходу).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Этопозид может потенцировать цитотоксические и миелосупрессивные эффекты других препаратов (например, циклоспорина), лучевой терапии.
Противоопухолевое действие этопозида усиливается при одновременном применении с цисплатином, однако при этом нужно учитывать, что у пациентов, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено. При одновременном применении с цисплатином снижается клиренс этопозида.
При одновременном применении с фенитоином увеличивается клиренс этопозида и снижается его эффективность.
Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (увеличивается Международное нормализованное отношение (МНО)).
Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками плазмы крови.
Возможно развитие перекрестной устойчивости между антрациклинами и этопозидом.
Фармацевтические несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН (больше 8).
В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, в редких случаях с развитием летального исхода, противопоказано во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Передозировка

Внутривенное введение препарата в суммарной дозе 2,4-3,5 г/м² в течение 3 дней приводило к развитию тяжелого мукозита и миелотоксичности. Также сообщалось о развитии метаболического ацидоза и гепатотоксичности при применении доз препарата выше рекомендованных.
Лечение: проводится симптоматическая терапия. Специфический антидот не известен. Необходим мониторинг жизненно важных функций организма.

Особые указания

Применение препарата Этопозид-Эбеве® должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Препарат Этопозид Эбеве® может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбирается индивидуально. В случае комбинированной терапии следует учитывать кумулятивное миелосупрессивное действие всех препаратов, входящих в схему лечения. Перед применением препарата Этопозид-Эбеве®, врач должен оценить соотношение польза/риск для каждого пациента, риск возникновения побочных эффектов. Большинство побочных реакций являются обратимыми при раннем обнаружении. При возникновении тяжелых реакций, следует уменьшить дозу препарата или прекратить его применение и начать соответствующее лечение. Возобновление терапии препаратом Этопозид-Эбеве® должно проводиться с осторожностью и под тщательным наблюдением врача в отношении возможного повторения токсичности.
Препарат Этопозид-Эбеве® концентрат для приготовления раствора для инфузий следует вводить внутривенно медленно (обычно в течение от 30 до 60 мин), так как при быстром введении возможно развитие выраженной гипотонии.
При работе с препаратом Этопозид-Эбеве® необходимо соблюдать осторожность. Разведением препарата должен заниматься подготовленный персонал в асептических условиях, в специально отведенном помещении. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора этопозида на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании этопозида на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.
Следует соблюдать осторожность в отношении возможной экстравазации препарата Этопозид-Эбеве®, поскольку он оказывает выраженное местное раздражающее действие и в некоторых случаях может привести к некрозу окружающих тканей. В случае экстравазации или при подозрении на нее (появление чувства жжения) следует немедленно прекратить инфузию препарата, вокруг места экстравазации подкожно ввести гидрокортизон и наложить 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет покраснение) под сухую повязку на 24 ч. Оставшуюся порцию препарата следует ввести в другую вену. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона.
При применении препарата Этопозид-Эбеве® возможно развитие выраженной миелосупрессии (иногда с развитием летального исхода) и, как следствие, возникновение инфекции или кровотечения. Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием препарата Этопозид-Эбеве®. Необходимо проводить регулярно развернутый клинический анализ крови перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом препарата Этопозид-Эбеве®. Если до начала терапии препаратом Этопозид-Эбеве® проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 100000 клеток/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 1500 клеток/мкл (за исключением миелосупрессии, вызванной онкологическим заболеванием), терапию препаратом Этопозид-Эбеве® необходимо прекратить до полного восстановления клинических показателей крови.
В случае развития явлений тяжелой гематологической токсичности (снижение числа нейтрофилов менее 500/мм³ на протяжении более 5 дней или в сочетании лихорадкой/инфекцией, тромбоцитов менее 25000/мм³), других проявлений токсичности III и IV степени, в случае снижения КК <50 мл/мин следует скорректировать дальнейшие дозы препарата.
Возникновение острого лейкоза, который может возникнуть с или без миелодиспластического синдрома, было описано у пациентов, которым проводили химиотерапию этопозидом. До настоящего времени неизвестны ни совокупный риск, ни предрасполагающие факторы, связанные с развитием вторичного лейкоза. Как один из факторов риска были предложены суммарная доза этопозида и схемы химиотерапии, которые не были четко определены.
У пациентов с возникшим вторичным лейкозом, получавших эпиподофиллотоксины, были выявлены 11q23 хромосомные аномалии. Также данные хромосомные аномалии были выявлены у пациентов с вторичным лейкозом после химиотерапии, не содержащей эпиподофиллотоксины, и при лейкозе встречающемся de novo. Средний период возникновения лейкоза после химиотерапии составляет около 32 месяцев.
Пациенты с низкой концентрацией сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения этопозид-связанной токсичности.
У пациентов с нарушением функции печени и почек необходимо регулярно ее контролировать из-за повышенного риска накопления препарата. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью.
Бактериальные инфекции должны быть пролечены до начала терапии препаратом Этопозид-Эбеве®.
При возникновении анафилактической реакции введение препарата Этопозид-Эбеве® необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами и/или антигистаминными препаратами.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время терапии препаратом Этопозид-Эбеве® и не менее 6-ти месяцев после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность сохранения спермы в банке перед началом лечения.
Перед применением следует проводить визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.
Препарат Этопозид-Эбеве® концентрат для приготовления раствора для инфузий в качестве растворителя содержит 260,6 мг/мл этилового спирта, что может явиться фактором риска для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей.
Безопасность и эффективность применения препарата Этопозид-Эбеве® у детей не изучались.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за вероятности возникновения побочных эффектов, таких как головокружение, сонливость, угнетение сознания, преходящая корковая слепота, а также учитывая содержание в препарате этанола, следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

Остатки препарата Этопозид-Эбеве® и все инструменты, материалы, которые использовались для приготовления раствора для инфузий и введения препарата Этопозид-Эбеве®, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

ФОРМА ВЫПУСКА
Раствор во флаконах коричневого стекла по 50 мг/2,5 мл, 100 мг/5 мл, 200 мг/10 мл и 400 мг/20 мл. По 1 флакону в упаковке вместе с инструкцией по применению.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить в защищенном от света месте при температуре от 15° до 25°С.

СРОК ГОДНОСТИ: 3 года
Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в месте, недоступном для детей.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту врача.

Производитель:
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ
А-4866, Унтерах, Австрия
Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3;
телефон: (495) 660-75-09; факс: (495) 660-75-10.