Фторурацил*

Описание действующего вещества Фторурацил/ Phthoruracilum.

Формула: C4H3FN2O2, химическое название: 5-фтор-2,4-(1Н,3Н)-пиримидиндион (и в виде натриевой соли).
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ антиметаболиты.
Фармакологическое действие: цитостатическое, противоопухолевое.

Фармакологические свойства

Фторурацил является структурным аналогом пиримидина. Фторурацил в тканях превращается в активные метаболиты (включая 5-фторуридина трифосфат и 5-фтор-2″-дезоксиуридин-5-монофосфат), чем обусловлена его противоопухолевая активность. 5-фторуридина трифосфат встраивается в рибонуклеиновую кислоту вместо уридина трифосфата, в результате чего нарушается процессинг рибонуклеиновой кислоты и синтеза белка. 5-фтор-2″-дезоксиуридин-5-монофосфат, ингибируя тимидилатсинтетазу, блокирует реакции метилирования дезоксиуридиловой кислоты и ее превращения в тимидиловую кислоту, в результате чего развивается дефицит тимидина и угнетается синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты. Фторурацил угнетает деление раковых клеток. Активные метаболиты локализуются внутри клетки. Фторурацил обладает высокой гастроинтестинальной токсичностью и миелотоксичностью.
После внутривенного введения фторурацил быстро биотрансформируется до активных метаболитов. Фторурацил легко проникает через гистогематические барьеры, в том числе гематоэнцефалический барьер, и распределяется по жидкостям (внеклеточная, спинномозговая) и тканям (опухоли, костный мозг, слизистая оболочка кишечника, печень и другие) организма. Через несколько часов после введения концентрация препарата в опухолевой ткани выше, чем в здоровой. Биодоступность фторурацила при внутривенном введении составляет 80 %. С белками плазмы фторурацил связывается на 10 %. Объем распределения составляет 0,12 л/кг. Катаболическое расщепление происходит в основном в печени, при этом образуются неактивные продукты: мочевина, диоксид углерода, альфа-фтор-бета-аланин. При внутривенном введении период полувыведения фторурацила из сыворотки крови в начальной фазе составляет приблизительно 16 минут (в диапазоне от 8 до 20 минут). Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы. Период полувыведения в конечной фазе может составлять около 20 часов, вероятно вследствие депонирования метаболитов в тканях. Фторурацил выводится почками (приблизительно 7 — 20% в неизмененном виде, 90 % вводится в течение первого часа) и через дыхательные пути (60 — 80% в виде углерода диоксида). С желчью может выделяться очень небольшое количество фторурацила. Почечный клиренс фторурацила составляет 170 — 180 мл/мин.
Фторурацил оказывает мутагенное действие на некоторые штаммы Salmonella typhimurium, в том числе штаммы ТА 1537, ТА 1535, ТА 1538, и штаммы Saccharomyces cerevisiae, но не оказывает влияния на штаммы ТА 98, ТА 92, ТА 100 Salmonella typhimurium. В микроядерном тесте на мышах с применением клеток костного мозга отмечался положительный эффект, в очень высоких концентрациях in vitro фторурацил вызывал разрывы хромосом в фибробластах хомячка. Высокие концентрации фторурацила вызывают онкогенные изменения в культивируемых эмбриональных клетках С3Н/10Т1/2 мышей.
На половые клетки фторурацил оказывает обратимое токсическое воздействие.
Фторурацил у самок крыс в дозе 50 или 25 мг/кг в неделю в течение 3 недель значимо снижал частоту фертильных спариваний, замедлял развитие эмбрионов до и после имплантации оплодотворенной яйцеклетки, вызывал хромосомные аномалии у эмбрионов, увеличивал гибель эмбрионов до имплантации. У самок кроликов фторурацил вызывал умеренно выраженное индуцирующее действие на деструкцию зигот. При внутрибрюшинном введении самцам крыс в дозах 250 или 125 мг/кг фторурацил вызывал изменения структурной организации хромосом и хромосомные аберрации в сперматогониях. Угнетение фторурацилом дифференцировки сперматогоний приводило к временному бесплодию. Но в дозах до 80 мг/кг в сутки фторурацил не вызывал никаких нарушений у линейных мышей, которые чувствительны к индукции аномалий головки сперматозоидов при действии некоторых химических веществ, обладающих канцерогенными и мутагенными свойствами.
При использовании фторурацила в первом триместре беременности сообщалось об одном случае множественных пороков развития у плода человека.
Не отмечено тератогенного эффекта у обезьян, которые получали 40 мг/кг фторурацила в разделенных дозах с 20 по 24 день беременности. Показано тератогенное действие фторурацила в исследованиях на крысах, мышах, хомячках (вызывал пороки развития, в том числе аномалии придатков, дефекты скелета, расщелины неба, деформирование хвостов и лап). В исследования на крысах установлено, что фторурацил проникает через плаценту и поступает в кровоток плода; использование фторурацила приводило к увеличению частоты гибели эмбрионов и резорбции плода. У беременных обезьян при использовании фторурацила в дозах, которые превышали 40 мг/кг, наблюдались выкидыши всех эмбрионов.

Показания

Рак пищевода, рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки, первичный рак печени, рак поджелудочной железы, рак надпочечников, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак полового члена, рак яичников, рак матки, рак шейки матки, рак вульвы, рак молочной железы, злокачественные опухоли головы, злокачественные опухоли шеи, карциноид.

Способ применения фторурацила и дозы

Фторурацил вводят внутривенно струйно или капельно, внутриартериально, внутриполостно. Путь введения, дозы и режим в каждом случае устанавливаются индивидуально и зависят от показаний, состояния кроветворной системы, стадии заболевания, схемы химиотерапии.
Внутривенно капельно, 1 г/м^2 в сутки, постоянно в течение 96 — 120 часов; вместе с другими лекарственными препаратами — 600 мг/м^2 внутривенно в 1 и 8 дни курса; 600 мг/м^2 или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6 — 10 доз; 500 мг/м^2 или 12 — 13,5 мг/кг ежедневно в течение 3 — 5 дней, интервал между курсами — 4 недели. При использовании вместе с кальция фолинатом дозы фторурацила обычно снижают на 25 — 30 %.
Фторурацил рекомендуется только для парентерального введения, из-за опасности нейротоксического действия не следует вводить интратекально.
Использование фторурацила следует проводить под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт проведения противоопухолевого лечения. Пациенты должны находиться в условиях стационара, как минимум, в течение первого курса терапии. Дополнительный курс фторурацила необходимо назначать только после разрешения токсичности после ранее проведенного курса лечения.
Во время терапии фторурацилом кровь исследуют не реже трех раз в неделю, при появлении первых признаков угнетения кроветворения кровь исследуют ежедневно. При резком угнетении функции кроветворения используют стимуляторы кроветворения, переливают эритроцитарную массу. При терапии фторурацилом назначают витамины (тиамин и другие); необходим тщательный уход за ротовой полостью.
Наиболее значительное снижение числа лейкоцитов обычно наблюдается между 9 и 14 днем первого курса лечения, но возможна отсроченная миелодепрессия (до 20 дней). Нормализация числа лейкоцитов происходит к 30 дню.
Перед началом и в процессе лечения фторурацилом необходимо контролировать лабораторные показатели функции печени и почек.
В период лечения необходимо контролировать общее число лейкоцитов, абсолютное число тромбоцитов, нейтрофилов, определять гемоглобин, гематокрит, активность «печеночных» трансаминаз и концентрацию билирубина, осматривать полость рта больного для выявления признаков стоматита.
После использования других противоопухолевых препаратов или лучевой терапии назначение фторурацила допустимо через 1 — 1,5 месяца при условии полного восстановления картины крови. Также не стоит назначать фторурацил ранее, чем через 3 — 4 недель после сложных хирургических вмешательств. При обширных метастазах в костный мозг не рекомендуется вводить фторурацил.
Фторурацил пациентам пожилого возраста назначают с осторожностью, так как у пожилых пациентов более вероятны возрастные нарушения функционального состояния почек, что может потребовать снижения дозы.
Стоматологические вмешательства необходимо завершить до начала лечения или отложить до нормализации картины крови, так как возможны микробные инфекции, замедление процессов регенерации, кровоточивость десен. В ходе терапии следует соблюдать осторожность при применении зубных щеток, зубочисток, нитей.
У больных с недостаточной функцией костного мозга, нарушением функционального состояния почек или печени необходимо предусмотреть снижение начальной дозы фторурацила. Необходима особая осторожность у пациентов, которые ранее получали цитотоксические лекарственные средства, включая алкилирующие препараты, или лучевую терапию в высоких дозах.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время терапии фторурацилом и как минимум в течение трех месяцев после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Использование фторурацила немедленно прекращают при появлении первых признаков осложнений: воспаление слизистой оболочки пищевода и глотки, диарея, выраженная лейкопения или быстрое снижение числа лейкоцитов (в особенности гранулоцитов), кровотечение и изъязвление в желудочно-кишечном тракте, кровотечение любой другой локализации. При исчезновении (разрешении) побочных реакций терапию продолжают в более низкой дозе.
При развитии тромбоцитопении необходимо соблюдать особые меры предосторожности (отказ от внутримышечных инъекций, отказ от приема ацетилсалициловой кислоты, проведение анализов мочи, секретов и кала на скрытую кровь, возможное переливание тромбоцитов и другие). Пациентов с развившейся лейкопенией необходимо тщательно контролировать для выявления признаков возникновения инфекции. При повышении температуры тела у пациентов с нейтропенией использование антибиотиков следует начинать эмпирически.
В период лечения следует соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (ножницы, бритва), избегать занятий контактными видами спорта или прочих ситуаций, при которых возможны травма или кровоизлияние. Во время терапии следует избегать контакта с больными бактериальными инфекциями, с людьми, которые получили вакцину против полиомиелита.
Необходима немедленная консультация врача при появлении признаков угнетения функции костного мозга (необычные кровоизлияния или кровотечения, черный дегтеобразный стул, кровь в моче или кале, точечные красные пятна на коже и другие).
При комбинированном лечении следует соблюдать осторожность и принимать каждый лекарственный препарат в назначенное время.
При развитии синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии можно назначать пиридоксин внутрь в дозе 100 — 150 мг в сутки.
Не рекомендуется использование фторурацила у больных с опоясывающим герпесом, ветряной оспой (включая недавно перенесенной или после контакта с заболевшими) и прочими острыми инфекционными заболеваниями.
У пациентов с дефицитом фермента дегидропиримидиндегидрогеназы возможна повышенная чувствительность к фторурацилу.
Вследствие токсичности фторурацила совместно с лекарственными средствами, которые подавляют фермент дегидропиримидиндегидрогеназу, необходим перерыв (не менее 4 недель) перед приемом фторурацила для восстановления активности эндогенных и фторированных пиримидинов.
Не рекомендуют проводить вакцинацию больных и членов их семей на фоне лечения фторурацилом.
При нарушении функции почек или печени следует использовать более низкие дозы фторурацила.
При использовании фторурацила возможна кардиотоксичность; необходима осторожность при терапии пациентов, которые испытывают боль в груди во время курсов терапии или больных с патологией сердца в анамнезе.
При совместном использовании фторурацила с антикоагулянтами необходим тщательный контроль протромбинового индекса, свертываемости крови.
При сниженной функции костного мозга, значительном снижении массы тела, нарушении функционального состояния печени или/и почек, в ранний послеоперационный период после обширного хирургического вмешательства начальная доза фторурацила должна быть снижена на 1/2 или 1/3.
Следует соблюдать необходимые правила применения и уничтожения фторурацила. Разведение фторурацила должен проводить обученный персонал в специально оборудованном месте (в специальных шкафах с вытяжкой), с применение защитной одежды (защитные очки, маски, одноразовые перчатки), с соблюдением мер предосторожности при приготовлении инъекционных растворов и уничтожении ампул, шприцев, игл, остатков неиспользованного препарата.
Во время лечения фторурацилом необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность, кахексия, терминальные стадии заболевания, аплазия костного мозга (число тромбоцитов менее 100 х 10^9/л, количество лейкоцитов менее 5 х 10^9/л), выраженная анемия, выраженная нейтропения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения любой локализации, высокая степень риска желудочно-кишечных кровотечений, стоматит, язвенный колит, тяжелые системные инфекции (или угроза их развития), псевдомембранозный энтероколит, выраженная функциональная недостаточность почек или/и печени, совместное использование с ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы (бривудин, соривудин), острые тяжелые инфекционные заболевания (в том числе ветряная оспа, герпетическая инфекция), ослабленные пациенты, послеоперационный период менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Ограничения к применению

Пожилой возраст, нарушение функционального состояния печени или/и почек, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряная оспа, туберкулез, опоясывающий лишай), инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводившаяся интенсивная лучевая терапия или химиотерапия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование фторурацила противопоказано при беременности. В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие фторурацила. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время терапии фторурацилом и как минимум в течение трех месяцев после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции. На время терапии фторурацилом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия фторурацила

Нервная система и органы чувств: атаксия, головокружение, дизартрия, вертиго, сонливость, головная боль, нарушение пространственной ориентации, нистагм, астения, эйфория, экстрапирамидные двигательные и кортикальные расстройства, спутанность сознания, нарушение чувствительности, инфаркт головного мозга, лейкоэнцефалопатия, ретробульбарный неврит, нарушение зрения, неврит зрительного нерва, фотофобия, избыточное слезоотделение, стеноз слезных канальцев, катаракта, конъюнктивит, раздражение слизистой оболочки глаз, корковая слепота, диплопия, выворот века, ограничение подвижности глаз, нарушение вкуса.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): боли в области сердца, миокардит, кардиогенный шок, снижение артериального давления, аритмия, ишемия, стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, кардиомиалгия, дилатационная кардиомиопатия, синдром Рейно, нарушение мозгового и периферического кровообращения, остановка сердца, внезапная смерть, тромбофлебит, тромбоэмболия, лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз, геморрагии, носовое кровотечение.
Дыхательная система: кашель, пульмонит, одышка, охриплость, бронхоспазм, фарингит, носовое кровотечение.
Пищеварительная система: тошнота, изжога, рвота, мукозиты (язвенные поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, язвенный стоматит, эзофагит, проктит), глоссит, снижение аппетита, анорексия, диарея, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, холецистит, нарушение функционального состояния печени, повреждение печени, некроз печени (в том числе с летальным исходом).
Мочеполовая система: обратимое угнетение функции половых желез, аменорея, азооспермия.
Кожных покровов: сухость кожи, трещины кожи, алопеция, гиперпигментация в области ногтевого ложа и других частей тела, гиперпигментация кожи в виде полос в близи вен, частичная потеря ногтей, изменение ногтей, паронихия, онихолизис, утолщение и боль ногтевого ложа, фотосенсибилизация, телеангиэктазии, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ощущение покалывания в стопах и кистях с дальнейшим появлением боли, опуханием, покраснением).
Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, кожная сыпь, крапивница, анафилактический шок.
Прочие: инфекции (обычно бессимптомные, менее часто — озноб, повышенная температура тела, кашель, охриплость, боль в боку или нижней части спины, затрудненное или болезненное мочеиспускание), иммуносупрессия, мышечная слабость, «прилив» крови к лицу, тромбофлебит в месте введения, гиперурикемия, обезвоживание, слабость, сепсис, развитие вторичных инфекций, повышение в крови концентрации общего трийодтиронина и общего тироксина.

Взаимодействие фторурацила с другими веществами

Токсичность или/и эффективность фторурацила модулируют метотрексат, интерферон альфа−2а, кальция фолинат.
При совместном использовании фторурацила с другими препаратами, которые вызывают миелодепрессию возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.
Митомицин при совместном использовании с фторурацилом повышает риск развития гемолитико-уремического синдрома.
Препараты, вызывающие миелосупрессию, лучевая терапия усиливают индуцируемую фторурацилом тромбоцитопению или/и лейкопению.
При совместном использовании бенфотиамина с фторурацилом отмечается дезактивация тиамина, образующегося из бенфотиамина после всасывания в желудочно-кишечном тракте, так как фторурацил конкурентно подавляет фосфорилирование тиамина до тиамина дифосфата.
В сравнительных исследованиях уровни связанного и свободного с эндотелиальными факторами роста сосудов афлиберцепта при совместном использовании с фторурацилом были сходными с уровнями афлиберцепта при монотерапии, что указывает на то, что фторурацил не оказывает влияния на фармакокинетические параметры афлиберцепта; афлиберцепт, в свою очередь, не оказывает влияния на фармакокинетические параметры фторурацила.
При совместном использовании фторурацила с комбинацией бисопролол + гидрохлоротиазид возможно усиление миелотоксичности.
Совместное применение фторурацила и варфарина (и других антикоагулянтов) может повышать антикоагулянтный эффект.
Гидразина сульфат взаимно усиливает эффект фторурацила.
Гидроксикарбамид снижает эффект фторурацила.
Фторурацил при совместном применении с дакарбазином взаимно усиливает вероятность развития побочных реакций.
У пациентов онкологическими заболеваниями, которые получали иксабепилон вместе с фторурацилом, значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время иксабепилона уменьшались на 19 % и 6 %, фторурацила — увеличивались на 1 % и 14 % соответственно, при сравнении с использование препаратов по отдельности; это взаимодействие признано клинически не значимым.
Совместное использование кальция фолината и фторурацила может привести к усилению токсического и терапевтического действия фторурацила; при одновременном использовании дозы фторурацила следует снизить.
При совместном использовании фторурацила и левамизола значительно возрастает степень гепатотоксичности (повышение активности щелочной часто сопровождается повышением плазменных концентраций билирубина или трансаминаз).
Тиамин (в составе комбинации пиридоксин + тиамин + цианокобаламин) инактивируется фторурацилом; фторурацил конкурентно угнетает фосфорилирование тиамина до тиаминпирофосфата.
Неомицин для приема внутрь может снижать всасывание фторурацила, приводя к ослаблению его эффекта.
При совместном использовании пэгфилграстима и фторурацила происходит усиление угнетения кроветворения.
Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующей терапии распространенного заболевания химиотерапией с применением, в том числе, фторурацила могут оказаться нечувствительными к действию ралтитрексида.
Фторурацил при совместном использовании нарушает усвоение тиамина (в составе комбинации тиамин + эсцин в виде раствора для приема внутрь).
Фторурацил не следует использовать после и совместно с лечением фенилбутазоном.
При совместном использовании филграстима и фторурацила может усилиться тяжесть нейтропении.
Совместное использование фолиниевой кислоты и фторурацила может привести к усилению токсического и терапевтического действия фторурацила; при одновременном использовании дозы фторурацила следует снизить.
Фторурацил взаимно усиливает цитотоксический эффект цитарабина.
Фторурацил взаимно усиливает эффекты, включая риск развития и выраженность побочных реакций, циклофосфамида.
Использование цетуксимаба вместе с инфузией фторурацила по сравнению с лечением только фторурацилом может вызвать увеличение частоты развития ладонно-подошвенного синдрома, тромбоза и коронарной ишемии, вплоть до инфаркта миокарда.
При совместном использовании фторурацила с интерфероном альфа-2b возможно увеличение начальной концентрации фторурацила в сыворотке крови и снижение клиренса фторурацила.
При совместном использовании фторурацила и метронидазола возможно повышение токсичности фторурацила.
Фторурацил может ингибировать цитотоксическое действие паклитаксела.
При предшествующем использовании циметидина возможно увеличение содержания фторурацила в сыворотке крови.
Тиазидовые диуретики могут усиливать миелосупрессивные эффекты противоопухолевых средств.
Совместное использование фторурацила с лекарственными средствами, которые подавляют фермент дегидропиримидиндегидрогеназу, ответственный за катаболизм фторированных и эндогенных пиримидинов (соривудин, бривудин), значительно усиливается токсичность фторурацила. Интервал между применением этих препаратов должен быть не менее 4 недель.
При совместном применении фторурацила и соривудина отмечалась выраженная лейкопения, в том числе с летальным исходом.
Фторурацил не следует использовать после и совместно с лечением фенилбутазоном, аминофеназоном, сульфонамидами.
Хлордиазепоксид, гризеофульвин, дисульфирам, изониазид могут усиливать активность фторурацила.
При совместном использовании фторурацила с аллопуринолом, метотрексатом возможное изменение противоопухолевого действия фторурацила.
При совместном использовании фторурацила и антрациклинов может усилиться кардиотоксический эффект последних.
При совместном использовании фторурацила и фенитоина возрастает токсичность фенитоина.
Метронидазол, аллопуринол, циметидин могут повышать концентрацию и усиливать токсические эффекты фторурацила.
Фторурацил увеличивает риск тромбоэмболических осложнений при совместном применении с метотрексатом и циклофосфамидом.
Фторурацил может потенцировать кожную токсичность лучевой терапии.
При совместном использовании фторурацила и винорельбина и кальция фолината возможно развитие серьезного воспаления слизистой оболочки полости рта, пищевода и желудочно-кишечного тракта.
Аминокислоты для парентерального питания, комбинация аминокислоты для парентерального питания + прочие препараты [минералы] фармацевтически совместимы с фторурацилом.
Фолиниевая кислота в виде раствора для внутривенного введения фармацевтически совместима с фторурацилом.
Растворы доксорубицина и фторурацила несовместимы, возможно образование осадка.
Оксалиплатин и фторурацил несовместимы в одной инфузионной системе.
Растворы цитарабина и фторурацила несовместимы, нельзя смешивать в одном шприце.
При введении инактивированных вакцин на фоне применения фторурацила возможно снижение выработки противовирусных антител. При введении живых вирусных вакцин на фоне применения фторурацила возможно усиление побочных реакций, интенсификация репликации вакцинного вируса, снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины. Интервал между окончанием использования фторурацила и вакцинацией живыми или инактивированными вакцинами составляет от трех месяцев до одного года.

Передозировка

При передозировке фторурацилом развиваются сонливость, тошнота, рвота, диарея, желудочное кровотечение, язвенный стоматит, угнетение функции костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз).
Лечение: симптоматическая терапия; возможна трансфузия тромбоцитарного и лейкоцитарного концентратов; контроль функции кроветворения в течение как минимум 4 недель, контроль электролитного баланса. Специфический антидот к фторурацилу не известен.

Торговые названия препаратов с действующим веществом фторурацил